L a p o l i t i c a c o m m e r c i a l e espansionistica dei Fenicio-Punici, che si basava sul dominio del mare, presto si scontrò con quella di un'altra grande potenza del Mediterraneo: Roma. Quest'ultima dal conflitto uscì vincitrice su Cartagine, rasa al suolo nella primavera del 456 a.C.. I Romani, però, a differenza dei Fenicio-Punici, non colonizzarono Pantelleria, che già contava una numerosa popolazione di residenti, ma si limitarono ad occuparla militarmente nel 217 a.C.,
mantenendo inalterata la preesistente organizzazione sociale e religiosa.

Con i Romani, Cossyra perse la sua sovranità, per diventare una colonia del Grande Impero. Conobbe, però, un nuovo periodo di prosperità e di crescita economico sociale, con il miglioramento di diverse opere pubbliche, come il porto, reso più sicuro per i traffici commerciali, e l'agricoltura, particolarmente curata.
Infatti una prima divisione e assegnazione delle terre coltivabili ai contadini, è di questo periodo, in cui sorsero anche i principali centri agricoli. Particolarmente sviluppata fu la coltura della vite, da cui si ricavava oltre all'uva essiccata, il vino
“passum”, il moscato passito. Con la caduta dell'Impero Romano, l'isola, fu
presto terra di facile conquista da parte dei vari popoli che la incrociarono nelle loro rotte. Probabilmente i Vandali, nel 439 d . C . , i n v a s e r o l ' i s o l a e
contemporaneamente l’Africa settentrionale.